Информация по реабилитации инвалида-колясочника, спинальника и др.
 
Информация по реабилитации инвалида - колясочника, спинальника и др.
 
 
 
Меню   Раздел Медицинская реабилитация   Реклама
         
 
Поиск
 

Мой баннер
 
Информация по реабилитации инвалида-колясочника, спинальника и др.
 
Статистика
 
Рейтинг@Mail.ru
Rambler's Top100
 

Иммунология рассеянного склероза в различные периоды заболевания

Согласно литературным и собственным данным, изменения иммунологического статуса у пациентов с PC находятся в зависимости от стадии заболевания, характера его течения и проводимой терапии. Специалисты Российского Государственного Медицинского Университета (проф. Демина Т.Л. и др., Москва, 1998) по данным собственных исследований делают следующие выводы: 1) клинические и иммунологические изменения взаимосвязаны, но иммунологические изменения опережают клинические; 2) ряд изменений в иммунной системе являются адаптационными и не нуждаются в коррекции; 3) для PC характерна большая! вариабельность показателей иммунитета и использование одного или двух иммунологических параметров не позволяет определить стадию активности патологического процесса; 4) изменения иммунологических показателей взаимосвязаны в рамках определенной стадии активности процесса, определить которую можно на основе системного анализа показателей иммунных реакций; 5) смена стадий иммунопатологического процесса при PC происходит согласно определенным закономерностям, но при этом имеются выраженные индивидуальные особенности; 6) центральное место в иммунорегуляции занимает цитокиновый статус, во многом определяющий стадию активности процесса.
Данные о субпопуляциях лимфоцитов в крови и ликворе больных PC достаточно противоречивы. Наиболее часто сообщается о снижении CD8+ лимфоцитов во время обострения PC и за несколько дней до обострения (Reinherz E.L.et al., 1980, Huddlestone J.R., Oldstone В.A.,I 1982; Sandberg-Wolheim M., 1983; Werner H.L. et al., 1984; Craig J.C. et al.,1985). По данным Гусева Е.И. и др. (1992) снижение CD8+ клеток с одновременным повышением содержания клеток с СВ4-рецептором наблюдалось только у больных с тяжелым течением PC. Этими же авторами было отмечено повышение содержания CD4+ клеток в ликворе больных PC.
Нарушение иммунорегуляцпп при PC проявляется также при исследовании неспецифической супрессорной активности. Получены данные о снижении супрессорной активности клеток, стимулированных Кон-А при обострении PC с возвращением до контрольных показателей при выходе из обострения (Balashov K.E., Weiner H.L., 1994; ВаlashovK.E. et al., 1995).
Недостаточность супрессорных систем проявляется и в снижении способности Т-клеток больных PC контролировать продукцию Ig всех классов В-клетками in vitro, особенно при активном PC (Oger J. et al., 1986). Повышение продукции иммуноглобулинов клеточными структурами больных PC можно расценивать как проявление активации В-клеток in vivo; последствиями такой активации могут быть олигоклональные Ig и наличие свободных легких цепей Ig в ликворе больных (Тотолян Н.А. и др., 1991; Тотолян Н.А., 1993). Выявление олигокло-нальных групп IgG в ликворе не является специфичным для PC тестом. Эти IgG могут быть выявлены у больных с различными воспалительными заболеваниями мозга, неврологическими проявлениями СПИДа и другими заболеваниями. В то же время, около 5% больных с клинически достоверным PC могут не иметь олигоклональные группы IgG в ликворе (Zemen A. et al, 1996), а специфичность олигоклональных Ig может меняться по мере развития заболевания. Повышенное содержание легких цепей Ig каппатипа имеют от 80 до 95% больных PC. В диагностически сложных ситуациях при нарушенной проницаемости гемато-энцефалического барьера более информативен расчет индекса легких цепей. Этот тест позволяет подтвердить диагноз PC в 95% случаев, а на стадии ранних клинических проявлений (1-3 месяца) – в 85% случаев (Sindick С Laterre E.,1991; Тотолян Н.А., 1998).
Сорокин A.M. и соавторы (1987), Чекнев С.Б. и соавторы (1990), Гусев И.Е. и соавторы (1992) отмечают снижение цитотоксической активности естественных киллерных (ЕК) клеток у больных PC без четкой зависимости от клинического состояния больных.
В лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН проводится подробное изучение иммунологического статуса у пациентов с ремиттирующей формой рассеянного склероза в разные периоды течения заболевания (И.Д.Столяров и др., 1998). Мы придерживаемся следующего определения периодов заболевания (Е.И.Гусев и др., 1997):

  • обострение–появление нового симптома пли группы симптомов или отчетливое ухудшение уже имевшихся симптомов после того, как неврологическое состояние больного было стабильным или улучшалось на протяжении не менее месяца;
  • ремиссия – отчетливое улучшение состояния больного в виде уменьшения выраженности или исчезновения симптома и/или симптомов, которое должно длиться не менее 24 часов (при длительности ремиссии более 1 месяца она может определяться как стойкая);
  • стабилизация – отсутствие обострений, ремиссий или хронического прогрессирования на протяжении по крайней мере 1 месяца.

В период обострения заболевания обнаруживается незначительное снижение зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), преимущественно за счет субпопуляции супрессорных/цитотоксических клеток (CD8+) (таблица 11), а также повышение пролиферативной и функциональной активности клеток в ответ на митогены.
В период ремиссии при нормализации количества CD3+ лимфоцитов значительно повышается уровень CD8+ субпопуляции лимфоцитов по сравнению с показателями в контрольной группе. Следствием дисоаланса регуляторных субпопуляций является снижение иммунорегуляторного индекса (отношение CD4+ к CD8+), свидетельствующее о нарушении! дифференцировки иммуноцитов. При исследовании функциональных показателей обнаружено угнетение ответа лимфоцитов на митоген лаконоса (PW) на 42% и снижение спонтанного включения ЗН+-тимидина на 57% в сравнении с соответствующими показателями у доноров. Угнетение пролиферативного ответа сопровождалось повышением cynpecсорной активности лимфоцитов: спонтанная супрессорная активность составила 312% от нормы, Кон-А-индуцированная – 243% от нормы. Фагоцитарная активность нейтрофилов в НСТ-тесте имела следующие особенности: наблюдалось снижение резервного коэффициента на 40% по сравнению с донорами, в основном за счет повышения уровня базального НСТ, который составил 321% от нормы. Обнаружена дисиммуноглобулинемия: содержание IgA было снижено до 43%, IgM повышено до 172% от нормы. Отмечено снижение цитотоксической активности ЕК.
Субпопуляция CD22+ лимфоцитов, отражающая состояние гуморального иммунитета, претерпевала незначительные изменения, не выходя за границы нормальных значений во все периоды заболевания.
Реконституция иммунной системы завершается в период стабилизации заболевания, когда все показатели приобретают нормальные значения, достоверно не отличающиеся от значений в контрольных группах. Это касается и уровня сенсибилизации лимфоцитов к мозгоспецифическим антигенам (основному белку миелина – ОБМ, антигену нейрональных мембран, галактоцереброзидам-С 1 типа, белку S-100) в реакции торможения адгезии лейкоцитов (РТАЛ) (см. таблицу 2). В периоды обострения и ремиссии сохраняется гиперчувствительность лимфоидных клеток к этим антигенам, особенно выраженная к ОБМ, а в период стабилизации происходит нормализация данных показателей.

Таблица 11
Уровень субнопуляций Т- и В-лимфоцитов у больных PC в разные периоды заболевания (M±m)

Показатель Обострение (n=16) Ремиссия (n =20) Стабилизация (n =18) Доноры (n =30)
CD3+% 42,31±2,641 53,48+2,77 54,78±1,33 59,30±2,1
CD4 +% 30,38±2,341 33,30±2,83 37,61±1,00 39,10+1,9
CDS +% 11,94+1,171 18,9+2,181 17,17±0,87 19,60±1,8
CD4+/
CD8 +
2,85+0,31 1,42±0,23 2,32+0,15 1,99±0,09
CD22+% 15,06±0,44 17,85±0,43 17,50+0,53 18,4±1,6

Примечание: * - достоверное различие при сравнении результатов пациентов с PC и доноров при р < 0,01

Таблица 12
Сенсибилизация лимфоцитов к нейроспецифическим антигенам у больных PC в разные периоды заболевания (М±m)

Антигены Обострение (n =16) Ремиссия (n =20) Стабилизация (n =18) Доноры (n =30)
S-100 0,53+0,08 0,60+0,06 0,70+0,05 0,78±0,05
Антиген нейрональных мембран 0,55+0,051 0,57+0, 01 1 0,74+0,04 0,81±0,03
Основной белок миелина 0,59±0,021 0,56±0,041 0,70±0,07 0,80+0,04
Галактоцереброзиды-С 1 типа 0,61±0,02 0,63+0,03 0,72±0,05 0,84±0,03

Примечания: 1) индекс адгезии выражается в условных единицах
2) *- достоверное различие при сравнении результатов пациентов с PC и доноров при р < 0,01

Предполагается, что характер сенсибилизации зависит от наличия и распространенности демиелинизирующего процесса. Выраженная сенсибилизация к белку S-100, вероятно, связана с повреждением как нейронов, так и клеток глии, и свидетельствует о развертывании реакции гиперчувствительности к специфическим мозговым антигенам. Аутоиммунная реакция сопровождается разрушением оболочек аксона и глиальных клеток, продуцирующих миелин, что подтверждается выявлением гиперчувствительности лимфоцитов к основному белку миелина. Обнаружение гиперчувствительности к антигену нейрональных мембран фиксирует повреждение мембран нейронов, что не может быть выявлено и описано при МРТ, но сопровождается выраженными клиническими паттернами.
Сенсибилизация к галактоцереброзидному антигену регистрировалась в 60% случаев, что может свидетельствовать о высокой степени вовлечения в патологический процесс наружных мембран миелина и олигодеидроцитов, па которых локализуются галактоцереброзиды. Подтверждением этому может служить обнаружение в сыворотке крови у большинства больных PC аутоантител к галактоцереброзидам.
Интерфероновый статус также претерпевает значительные изменения в различные периоды заболевания. Исследование показателей интерферонового статуса позволяет судить об иммунореактивности организма in situ. Например, повышение титров сывороточного ИФН может свидетельствовать об острой стадии заболевания, а нормализация показателей ИФН-статуса обычно совпадает с процессами выздоровления. Также обнаружена прямая связь между показателями ИФН-гамма и тяжестью заболевания и обратная связь с количеством ИФН-альфа.
В период обострения нами было обнаружено значительное повышение сывороточного интерферона, снижение альфа-интерферона и повышение (в сравнении с показателями в другие периоды заболевания) гамма-интерферона. В дальнейшем, при относительной ригидности напряженности уровня сывороточного интерферона определялось значительное уменьшение степени индукции гамма-интерферона (таблица 13).
Проанализировав результаты нейроиммунологического тестирования, мы выделили несколько основных показателей иммунного статуса, на которые рекомендуем ориентироваться при назначении пациентам иммунокорригирующих препаратов:

  • содержание супрессорных/цитотоксических лимфоцитов;
  • значение соотношения CD4+/ CD8+;
  • уровень чувствительности иммуноцнтов к основному белку миелина;
  • уровень продукции интерферона-гамма.

Подчеркнем, что изменение показателей клеточного и гуморального иммунитета указывает на необходимость иммунологического мониторинга и иммунотерапии, и в стадии ремиссии и стабилизации заболевания.

Таблица 13
Показатели интерферонового статуса у больных PC в разные периоды заболевания (М+m)

Показатели (МЕ/мл) Обострение (n =16) Ремиссия (n =20) Стабилизация (n =18) Доноры (n =30)
Сывороточный ИФН 30,00±3,511 34,10±3,811 33,44±4,001 6,37±1,24
ИФН-альфа 202,63±30,891 175,30±17,341 250,94±29,61 393,63±24,31
ИФН-гамма 163,00±20,50 133,60±17,09 100,22±14,00 112,54±10,27

Примечание: * - достоверное различие при сравнении результатов пациентов с PC и доноров при р < 0,01

В последнее время в литературе обсуждается значение нарушения соотношения Т-хелперов первого (Txl) и второго типов (Тх2), и нарушения баланса про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе рассеянного склероза. Большое внимание уделяется повышению активности Txl-лимфоцитов и моноцитов и продукции иммунокомпетентными клетками провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ФНО-альфа и ИФН-гамма. Nicoletti F., Patti F., Coeuzza C. et all (1996) считают важным в патогенезе PC повышение активности Тх1-лимфоцитов и выработки ими таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-2, ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-12. По мнению этих же авторов, ИЛ-12-индуцированный Txl-обусловленный иммунный ответ вызывает демиелинизацию и повреждение олигодеидроцитов.
В патогенезе PC важное место занимает нарушение цитокиновой регуляции как интратекальных, так и периферических механизмов иммунного ответа. В частности, в образцах мозга больных PC обнаружены отсутствующие в норме или при других неврологических заболеваниях невоспалительного характера клеточно-ассоциированные формы ФНО-альфа и ИЛ-1 (Hofman P.M., Hanwehr R.I., Dinarello C.A. et al.,1986; Hofman P.M., Hinton D.R., Johnson K., Merrill J.E.,1989).
Продукция ИЛ-1 была зарегистрирована в большинстве очагов и в гистологически неизмененной паренхиме мозга больных PC, но наиболее активная продукция этого цитокина отмечена именно в активных очагах (Canella В., Rainc C.S., 1995). Гистохимические исследования показали, что в мозге больных PC ИЛ-1 появляется преимущественно на макрофагах в центре очагов и на микроглии (Brosnan С.F. et al, 1995).
При PC не выявляется отчетливого повышения содержания ИЛ-1 в сыворотке и ликворе, но наблюдается повышение спонтанной и митогенстимулированной продукции ИЛ-1 клетками крови и ликвора, чаще при активном течении заболевания (Imamura К. et al., 1993; Maimone D. et al., 1993; Matsuda M. et al., 1991; Оганезов В.К. и др.,1992).
В большинстве исследований отмечено повышение содержания ИЛ-6 в ликворе больных PC (Araga S. et al., 1991; Maimore D. et al., 1991; 1993). Культуры клеток крови больных PC вырабатывают повышенное количество этого цитокнна (Imamura К. et al., 1993; Maimone I), et al.,1993; Navikas V. et al., 1996). Его продукция клетками больных PC еще больше повышалась после стимуляции клеток антигенами мозга, что не наблюдалось при использовании клеток от больных с другими неврологическими заболеваниями (Navikas V. Et al., 1996). Механизмы участия ИЛ-6 в патогенезе PC могут быть связаны с характерной для этого заболевания признаками поликлональной активации В-системы иммунитета. ИЛ-6 влияет на дифференцировку нейронов, усиливает продукцию фактора роста нервов и ремиелинизацию (Satoh Т. et al., 1988).
При активном PC происходит повышение продукции ИЛ-6 и ИЛ-1 (Оганезов В.К., 1992), что является признаком активации моноцитов и может приводить к повышению продукции патогенных антител. В то же время, активация гуморального иммунитета под влиянием ИЛ-6 может сопровождаться подавлением активности клеточных реакций, что при PC является благоприятным эффектом. Так как ИЛ-6 может снижать продукцию ИЛ-1 и ФИО-альфа (Schindler et al., 1990), повышать продукцию ингибиторов ИЛ-1 (Tilg H. Et al., 1994) и стимулировать регенерацию (Satoh Т. et al., 1988), то повышение его продукции может иметь противовоспалительный и компенсаторный характер.
Как уже отмечалось, ФНО-альфа является цитотоксичиым для олигодендроцитов и может оказывать непосредственное повреждающее действие на миелин (Warren J.S., 1990).
Продукция ФНО-альфа в ткани мозга характерна для PC и достигает максимума в хронических очагах с реактивацией процесса по краям. Макрофаги в центре очагов и микроглия в гистологически неизмененной паренхиме также способны вырабатывать ФНО-альфа (Brosnan C.F. et al., 1995). Исследования продукции ФНО-альфа культурами клеток крови выявили более высокие уровни продукции у больных PC по сравнению с контролями (Beck J. Et al., 1988; Merill J.E. et al., 1989; Imamura K. et al., 1993). Было установлено достоверное повышение продукции ФНО-альфа у больных PC в активную стадию ремиттирующего или первично-прогрессирующего течения заболевания по сравнению с контрольными показателями или данными при стабилизации заболевания (Chofflon M. et а!.. 1992, Rieckman F. Et al., 1994). Клоны клеток 13 Ликвора больных PC также продуцируют повышенное количество ФНО-альфа (Benvenuto R. Et al., 1994). Гусев Е.И., Пинегпн Б.В. и др. (1991) предложили считать повышение продукции ФНО-альфа предвестником активизации иммунопатологического процесса при PC. Максимальное повышение продукции этого цитокина наблюдается за 5-14 дней до клинического обострения заболевания, снижаясь в подострую стадию. Это было подтверждено последующими исследованиями, показавшими, что повышение продукции ФНО-альфа клетками крови больных PC может быть одним из наиболее точных маркеров активации патологического процесса при PC (Rieckmann P. et al., 1994; Navikas V. et al, 1996).
В лаборатории нейроиммунологии Института мозга человека РАН были исследованы уровни спонтанной и митоген-индуцированной продукции ИЛ-1бета, ИЛ-6 и ФНО-альфа (иммуноферментный анализ, тест-системы Immunotech, Франция). Группу сравнения (контрольную) составили больные другими невоспалительными неврологическими заболеваниями.
В группе больных с обострением PC было выявлено повышение спонтанной и индуцированной продукции ИЛ-1бета, которая составила соответственно 238 и 232%; ИЛ-6 - до 331 и 207%, а также повышение уровня продукции ФНО-альфа: спонтанной до 518, и индуцированной – до 396% от соответствующих показателей в группе сравнения.
В стадию ремиссии обнаружено снижение спонтанной продукции ИЛ-lb до 72% от показателей в группе сравнения. Уровень стимулированной продукции составил 150%. Наблюдалось незначительное повышение спонтанной и индуцированной продукции ИЛ-6 – до 140 и 130%1 соответственно от уровня в контрольной группе. Как и в период обострения, отмечалось усиление спонтанной и стимулированной продукции ФНО-альфа, которая составила 280 и 390% от соответствующих показателей в группе сравнения.
Результаты исследования свидетельствуют, что показатели спонтанной продукции цитокинов имеют более выраженные различия в зависимости от стадии заболевания, в отличие от соответствующих показателей при ответе на индуктор, что особенно проявляется при сопоставлении уровней ИЛ-lb и ИЛ-6, и, в меньшей степени, ФНО-альфа. Эти данные подтверждают наличие аномалий в цитокиновой сети при рассеянном склерозе, свидетельствующие об усилении продукции провоспалительных цитокинов, особенно в период обострения заболевания. Исследование цитокинового профиля позволяет уточнить стадию патологического процесса и оптимизировать коррекцию иммунологических нарушений.

 

 

Популярные материалы Популярные материалы

 
 
Присоединиться
 
В Контакте Одноклассники Мой Мир Facebook Google+ YouTube
 
 
 
 
Создан: 28.02.2001.
Copyright © 2001- aupam. При использовании материалов сайта ссылка обязательна.