Медицинская реабилитация

Воздействие на цитокиновый статус и молекулы адгезии | Рассеянный склероз

Клинические испытания, продемонстрировавшие эффективность применения ИФН-бета при PC, послужили толчком к активному исследованию возможности применения препаратов – антагонистов провоспалительных и индукторов продукции противовоспалительных цитокинов У этих больных. Особое внимание привлекают ключевые провоспалительные цитокины: ФНО-альфа, ИФН-гамма, ИЛ-12 (Hohlfeld R, 1996). На разных стадиях доклинического и первых этапах клинического испытания находятся антагонисты ФНО-альфа, растворимые рецепторы, блокирующие ФНО-альфа, ИФН-гамма, блокирующие антитела к данным цитокинам (Гусев Е.И., Бойко А.Н., 2001).
С другой стороны, исследуется возможность применения ключевых противовоспалительных цитокинов: ТРФ-бета и ИЛ-10. На экспериментальных моделях показано, что ТРФ-бета замедляет развитие и препятствует обострениям ЭАЭ (Ishikawa M, Jin Y, Guo H et al, 1999). Основными механизмами положительного действия цито-кина являются уменьшение инфильтрации макрофагами тканей мозга, блокирование сигнала И Л-12 на Т-клетки и апоптоз CD4+ Т-лимфоцитов, индуцированный повышением продукции NO дендритными клетками (Bright JJ, Sriram S, 1998; Drescher KM, Murray PD, Lin X et al, 2000; Jin YX, Xu LY, Guo H et al, 2000). Однако, при применении у больных ВП-РС в первой фазе клинического исследования была показана высокая нефротоксичность ТРФ-бета при отсутствии замедления прогрессирования заболевания (Calabresi PA, Fields NS, Maloni HW et al, 1998). ИЛ-10 обладает сходным с ТРФ-бета клиническим действием у животных с ЭАЭ. Основным механизмом в данном случае является подавление экспрессии мРНК и секреции иммуноцитами ИФН-гамма, а также снижение инфильтрации ЦНС иммуно-компетентными клетками (Xu LY, Ishikawa M, Huang YM et al, 2000). В последние годы важное значение в развитии воспалительных изменений при аутоиммунных заболеваниях (в том числе при PC) придают хемокинам – местным медиаторам воспаления. Недавно опубликованы результаты исследования, продемонстрировавшего ключевую роль хемокина CXCL10 в воспалительной демиелинизации на животной модели PC (Liu MT, Keirstead HS, Lane ТЕ, 2001). Блокирование данного хемокина нейтрализующими антителами значительно замедляло прогрессирование демиелинизации. По мнению авторов, применение нейтрализующих антител к ключевым хемокинам можно рассматривать, как новую стратегию в терапии PC и других хронических аутоиммунных заболеваний.
Блокирующие антитела к молекулам адгезии также могут оказать противовоспалительное действие при PC за счет селективного влияния на проницаемость ГЭБ иммунокомпетентными клетками. Наиболее интересными на сегодняшний день представляются результаты II фазы клинического испытания препарата Antegren – рекомбинантных гума визированных моноклональных антител к молекуле адгезии альфа-4-бета интегрину (Miller D, Khah О, Sheremata W et al, 2001). Установлено, что препарат блокирует VLA-4/VCAM-1 путь, предотвращая миграцию лимфоцитов через эндотелий в ткани, снижая тем самым, возможность образования новых воспалительных очагов в головном мозге. 213 больных РР и ВП-РС в 26 центрах США, Канады и Великобритании получали Antegren (3 или 6 мг на кг массы тела) или плацебо, внутривенно каждые 4 недели в течение 6 месяцев. После окончания курса терапии отмечено достоверное снижение частоты образования новых очагов на МРТ в обеих группах пациентов, получавших препарат по сравнению с плацебо. Также в обеих группах по сравнению с группой плацебо достоверно выше было количество больных без обострений. Основываясь на этих данных организуется III этап двойного-слепого плацебо-контролируемого клинического исследования препарата Antegren у больных PC. Предполагается, что пациенты не будут получать иную иммуномодулирующую терапию. Возможность стероидной терапии при обострении не исключается.
Необходимо отметить, что недостатком вышеописанных методик является их неспецифичность и системность действия. В связи с этим возможно развитие серьезных побочных эффектов, связанных с воздействием на другие органы и системы.